МУТАНТ KRAS НЬ
ХАВДАР ҮҮСГЭГЧ БОЛОХ НЬ
Америк
улсын Amgen биотехнологийн компанийн үрэвсэл ба хавдар судлалын төвийн захирал
Рүсти Липфорд болон тус хүрээлэнгийнхэн мутацид орсон KRAS уургийг “Үхлийн Од” хэмээн
нэрлэжээ. Тус уургийн мутаци нь үхэлд хүргэдэг бөгөөд нийт хорт хавдрын бараг
дөрөвний гурав нь тус уургийн мутациас шалтгаалсан байдаг байна. Тус уургийг анх
нээснээс хойш 40 жилийн турш эрдэмтэд одоог хүртэл судлаад гол шалтгааныг
олоогүй байна. Доктор Липфорд мөн дурдахдаа “Энэ бол намайг төрөхөөс ч өмнө
эхэлсэн ер бусын сорилт, түүх юм даа" гэх хэлжээ.
.jpg?w=1200)
1-р зураг: Маш урт хугацааны туршид KRAS уургийн үйлчлэлийн эсрэг эм байхгүй хэмээн үзэж байсан хэдий ч одоогоор уг эм хийх чиглэл бодитоор тавигдаж байна. (Amgen)
Үхлийн Од буюу KRAS-ийг устгах нь амаргүй сорилт бөгөөд одоог хүртэл түүний аюул зэрэгцэн оршсоор л байна. Харин сүүлийн үеийн технологийн дэвшлийн ачаар мутацид орсон уургийг судлах арга зүй улам боловсронгуй болжээ. Хамгийн чухал дэвшил нь гэвэл KRAS-ийн мутант хувилбарын үйл ажиллагааг саатуулах зорилгоор бүтээсэн эмийн бүтээгдэхүүнүүд гарган авсан явдал бөгөөд тэдгээрийн олонхийн төрөл бүрийн хорт хавдрын эсрэг үйлчлэл нь одоогоор судлагдсаар л байна1. Маш урт хугацааны туршид KRAS уургийн үйлчлэлийн эсрэг эм байхгүй хэмээн үзэж байсан хэдий ч одоогоор уг эм хийх чиглэл бодитоор тавигдаж байна.
Вирус судлаач Женнифер Харви, Вернер Кристен нар харх болон бусад мэрэгч амьтдад хорт хавдар үүсгэдэг хоёр вирусийг анх ялгаж авснаар 1960-аад онд KRAS генийг илрүүлж, уг уургийн эсрэг тэмцэл эхэлсэн түүхтэй. Тухайн генүүд нь хархуудад саркома буюу яс, зөөлөн эд болон холбогч эдийн хавдар үүсгэж байсан учир тухайн генүүдийг HRAS ба KRAS гэж нэрлэжээ2.
1980-аад он гэхэд RAS бүлгийн KRAS, HRAS болон NRAS генийн мутациуд нь хүний эрүүл эсийг хорт хавдарын эс болгон хувиргаж байсан нь тодорхой болсон тул анхны онкогенээр тэмдэглэгджээ. Генетикийн бас нэгэн дэвшил болох ДНХ-ийн молекулын өөрчлөлт хүний хорт хавдрыг хэрхэн үүсгэж, тогтвортой байлгаж болохыг олж тогтоосноор тус онкоген ба түүний уургийн бүтээгдэхүүний судалгаа нь судлаачдын анхаарлыг ихээр татах болжээ.
1990-ээд оны сүүлчээр эрдэмтэд хорт хавдрын эсүүдийн өвөрмөц сигналын замын үйл ажиллагаанд оролцдог мутант уургийн эсрэг үйлчилдэг эмүүдийг гаргаж авснаар хавдрын эмчилгээнд шинэ хувьсгалыг эхлүүлсэн байна.
Энэ үе хүртэл хийгдэж байсан химийн эмчилгээ нь хорт хавдрын эсүүдийг эрүүл эсүүдийн хамт устгаж байсан сөрөг нөлөөтэй байв. Харин шинэ зорилтот эмчилгээний (targeted therapy) ачаар буюу 2001 онд батлагдсан эхний шинэ эмчилгээ нь хорт хавдрын эсүүдийн онкогенд шууд чиглэсэн байв. Үүний үр дүнд эдгээр эмчилгээ нь гаж нөлөө бага үзүүлж, өвчтөний эмчилгээний үр дүнг сайжруулсан.
Өнөөдөр генетик скрининг, мөн зорилтот эмчилгээний ачаар хэд хэдэн хавдрын эмчилгээний стандарт батлагдсан. Үүнд BRCA1/2 мутацид орсон хөхний хорт хавдар, EGFR мутацитай бүдүүн шулуун гэдэс, уушгины хорт хавдар зэрэгт чиглэсэн олон хавдрын стандарт эмчилгээтэй болжээ.
.jpg?w=1200)
2-р зураг: Мутант
KRAS уураг нь ихэнх уушги, шулуун гэдэс, нойр булчирхайн хавдруудын шалтгаан
болдог. (SciePro)
RAS яагаад тэсвэртэй байна?
KRAS уураг нь бидний эсийн үйл ажиллагаанд гол үүрэг гүйцэтгэдэг тул түүний өөрчлөлт нь ийм аймшигтай үр дүнд хүргэдэг. Тус молекул нь хорт хавдрын шинжийг үзүүлж буй эсийн биохимийн урвалын гинжин хэлхээнд ирж буй дохиог илрүүлж, дараагийн уурагт мэдээлэл дамжуулдаг4. Хорт хавдар үүсгэхэд нөлөөлж буй тус мутаци нь тухайн дохиог мэдээлэхгүйн улмаас эс хяналтгүй хуваагдан олшроход хүрдэг байна.
Хавдар үүсгэж буй уургийн үйл ажиллагаанд амжилттай саад болж буй эмүүд нь ихэвчлэн уургийн гадаргуу дээр хонхорхой буюу халаас гэж нэрлэгддэг сайтанд орж үйлчлэх чадвартай жижиг молекулууд юм. "Гэхдээ KRAS-ийн гадна тал нь бильярдын бөмбөгтэй төстэй юм" гэж Липфорд хэлжээ. Уургийн гөлгөр гадаргуу дээр эмийн жижиг молекулууд суух боломж хязгаарлагдмал байдаг тул KRAS-д зорилтот эмийг бүтээхэд хүндрэл учирдаг3. Урам зориг нь “мохсон” судлаачид хорт хавдрын шалтгааныг тогтоохын тулд биохимийн урвалын өөр замуудыг судалж, адил эсийн хуваагдлын замд оролцож буй өөр уургуудыг таргет хийж эхлээд байна.
Тактиктай
онилох нь
2013 оны сүүлээр Кеван Шокат тэргүүтэй Калифорнийн Сан Франциско хотын их сургуулийн химичид KRAS-ийн мутант хэлбэрийг “түгжиж” болох жижиг молекулыг анх удаа туршиж амжилтад хүрснээр байдал өөрчлөгдсөн юм. Тодруулбал, тэрхүү жижиг молекул холбогддог KRAS уургийн өвөрмөц амин хүчил нь хэвийн үедээ глицин байдаг бол мутацид орсон үедээ цистеинээр солигддог (мутацийн байршлаар энэ мутант нь G12C гэж нэрлэгдсэн). Цистеин бүлэг нь хүхрийн атом агуулдаг учир тухайн зорилтот эмийн холбогдох бай болдгоороо онцлог юм.
Энэхүү нээлт нь салбарынханд эрч хүч өгснөөр барахгүй, хэд хэдэн эмийн үйлдвэрүүд G12C “халаас” бүхий байд холбогдож үйлчлэх чадвартай эмүүдийг санал болгосноор мутант уургийн хорт хавдрын идэвхийг хязгаарлах боломжтой болж байна.
2019 онд
Amgen-ний судлаачид Nature сэтгүүлд мутант KRAS-ийн идэвхгүй хэлбэртэй
холбогдож улмаар идэвхжихээс сэргийлдэг эмийг нээсэн тухай мэдээллэсэн байна.
Энэ нь хэвийн KRAS уургийн молекулын үйл ажиллагаанд саад болдоггүйгээр
онцлогтой. Энэхүү эм нь KRAS G12C мутаци бүхий уушгины жижиг эсийн хорт хавдрын
шинэ эмчилгээ болох эмнэлзүйн туршилтад ашиглагдаж байна5.
Калифорни мужийн Дуарте, Хоуп Сити хотын Хорт хавдар судлалын төвийн эмчилгээний онкологич эмчээр 30 жил ажилласан Доктор Рави Салгиа "KRAS-ийн эсрэг эмийг олох нь үнэхээр амар байгаагүй. Одоо эдгээр жижиг саатуулагч молекулууд эмнэлзүйн туршилтын шатандаа байгааг харахад үнэхээр таатай байна” хэмээн дурджээ.
Иш татсан :
