2019 ОНЫ ФИЗИОЛОГИ, АНАГААХ УХААНЫ САЛБАРЫН НОБЕЛИЙН ШАГНАЛТНУУД

• 

  Нийтлэсэн Б Нямдаваа
• 2019-11-04
• 976

ХУРААНГУЙ

Амьтдад хоол тэжээлээ ашигтай энерги болгон хувиргахад хүчилтөрөгч шаардлагатай байдаг. Хүчилтөрөгчийн чухал ач холбогдлыг бид мэдэх ч хүчилтөрөгчийн түвшин өөрчлөгдөхөд эс хэрхэн дасан зохицдог тухай ойлголт удаан хугацаанд тодорхой бус байсаар байна.

Виллим Г. Кэлин Жр., Сер Петр Ратклифф болон Грегг Л. Семенза нар хүчилтөрөгчийн түвшний өөрчлөлтийг эс хэрхэн мэдэрч, дасан зохицдог болохыг нээн илрүүлсэн байна.

Амьдралын нэг чухал дасан зохицох үйл явцын механизмыг илрүүлсэн нь энэ жилийн Нобелийн шагналтнуудын гол нээлт болж байна. Тэд хүчилтөрөгчийн түвшин хэрхэн эсийн метаболизм болон физиологийн үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг вэ гэсэн үндсэн ойлголт дээр өөрсдийн нээлтийг баталжээ. Энэхүү нээлт нь цус багадалт, хавдар болон өөр олон өвчинтэй тэмцэх шинэ арга замд хөтлөх юм.

ХҮЧИЛТӨРӨГЧ БОЛ ГОЛ ХЭСЭГ

             химийн томьёо бүхий хүчилтөрөгч нь дэлхийн агаар мандлын тавны нэгийг эзэлдэг. Хүчилтөрөгч нь амьтдын амьдралд зайлшгүй шаардлагатай: бараг бүх амьтны эсэд байрладаг митохондри нь хоол хүнсийг ашигтай энерги болгон хувиргахын тулд хүчилтөрөгчийг хэрэглэдэг. 1931 онд Физиологи, Анагаах ухааны салбарт Нобелийн шагнал хүртсэн Отто Варбург (Otto Warburg) уг хувиргалт нь ферментийн процесс болохыг нээсэн.

            Эволюцийн явцад эд, эсийг хэрэгцээт хүчилтөрөгчөөр хангах механизм сайтар хөгжсөн билээ. Хүзүүний хоёр талын том судаснуудтай зэрэгцэн оршдог каротид бие нь цусан дахь хүчилтөрөгчийн түвшинг мэдэрдэг тусгай эсүүд агуулдаг. 1938 онд Физиологи, Анагаах ухааны Нобелийн шагналт Корнейл Хейманс (Corneille Heymans) нь каротид биеийн цусан дахь хүчилтөрөгчийг мэдрэх процесс нь тархи руу шууд мэдээлэл дамжуулах замаар бидний амьсгалын хурдыг хэрхэн хянадаг болохыг нээсэн.

HIF (HYPOXIA-INDUCIBLE FACTORS): ХҮЧИЛТӨРӨГЧИЙН ДУТАГДАЛД ӨДӨӨГДДӨГ ТРАНСКРИПЦИЙН ФАКТОРИЙН ОРОЛЦОО

Каротид бие нь хүчилтөрөгчийн бага түвшинд хурдацтайгаар дасан зохицох процессыг хянахаас гадна өөр төрлийн үндсэн физиологийн дасан зохицох аргууд бас байдаг. Хүчилтөрөгчийн дутагдалд хариу үзүүлэх гол физиологийн арга нь эритропоэтин (EPO-erythropoietin) гормоны өсөлт бөгөөд энэ нь цусны улаан эсийн нийлэгжилтийг ихэсгэдэг. Цусны улаан эсийн нийлэгжилтийг ихэсгэдэг гормоны зохицуулалтын чухал шинж чанар нь 20-р зууны эхэн үед мэдэгдэж байсан ч энэхүү процесс нь хүчилтөрөгчөөр хэрхэн зохицуулагддаг нь нууц хэвээр үлдсэн юм.

Грег Семенза нь EPO ген болон уг генийг өөр өөр хүчилтөрөгчийн түвшинд хэрхэн зохицуулагддаг талаар судалсан. Судалгаандаа генийн өөрчлөлттэй хулгануудыг ашигласнаар, EPO генийн хажууд байрлах тодорхой ДНХ-ийн хэсэг нь хүчилтөрөгчийн дутагдалд хариу үзүүлдэг болохыг тодорхойлсон. Петер Радклифф нь мөн хүчилтөрөгчөөс хамааралтай EPO генийн зохицуулгыг судалсан ба хоёр судалгааны баг хоёулаа хүчилтөрөгчийг мэдрэх механизм нь зөвхөн эритропоэтинийг нийлэгжүүлдэг бөөрний эсэд биш харин бараг бүх эдүүдэд байдаг гэдгийг илрүүлсэн. Эдгээр судалгааны ажил нь энэхүү механизмыг өөр олон төрлийн эсэд ерөнхий бөгөөд бүтцийн үүрэгтэй гэдгийг харуулсан чухал нээлт болсон юм.

Семенза уг хариу үйлдэлд холбоотой эсийн бүрэлдэхүүнүүдийг тодорхойлохыг хүсэж байв. Тэрээр элэгний эсийн өсгөвөр ашиглан хүчилтөрөгчтэй хамааралтай ДНХ-ийн хэсгийг таньж холбогддог уургийн бүрдлийг илрүүлсэн байна. Тэрээр уг уургийн бүрдлийг хүчилтөрөгчийн дутагдлаар өдөөгч хүчин зүйл (hypoxia-inducible factor, HIF) гэж нэрлэсэн. Семенза HIF уургийн бүрдлийг цэврээр ялган авах судалгааны  ажлуудыг эхлүүлсэн, мөн 1995 онд тэрээр HIF уургийг кодолдог генүүдийг тодорхойлсон зэрэг зарим чухал нээлтүүдээ хэвлүүлэх боломжтой болсон. HIF нь 2 ялгаатай ДНХ-тэй холбогддог уургуудаас бүрддэг болох нь тодорхой болсон бөгөөд тэдгээр нь транскрипцийн факторууд болох HIF-1α, ARNT уургууд байв. Уг механизм хэрхэн ажилладаг болон нэмэлт ямар бүрэлдэхүүн хэсгүүд оролцдог зэргийг ойлгосноор эрдэмтэд уг үйл явцыг тайлбарлах боломжтой болоод байна.

ФОН ХИППЕЛ-ЛИНДАУ (VHL) ӨВЧИН: ТӨЛӨВЛӨГӨӨНД БАЙГААГҮЙ ХАМТРАГЧ

Хүчилтөрөгчийн хэмжээ их байх үед эсэд маш бага хэмжээтэй HIF-1α байдаг.  Харин хүчилтөрөгчийн хэмжээ багасах үед HIF-1α–ийн хэмжээ нэмэгдэж EPO гентэй холбогдож уг генийг, мөн түүнчлэн HIF холбогдох ДНХ-ийн хэсгийг агуулдаг бусад генүүдийг зохицуулдаг (1-р зураг). Бусад судалгаанаас харахад HIF-1α  нь эсийн хэвийн хүчилтөрөгчийн нөхцөлд маш хурдан задралд ордог бол хүчилтөрөгчийн дутагдлын үед задралаас хамгаалагддаг болох нь ажиглагджээ. 2004 онд химийн салбарт Нобелийн шагнал хүртсэн Аарон Цехановер, Аврам Хершко, Ирвин Роуз нар эсийн машин гэгддэг преотосом нь хүчилтөрөгчийн хэмжээ хэвийн түвшинд байх үед HIF-1α -ийг задралд оруулдаг болохыг нээсэн. Дээрх нөхцөлүүдэд жижиг пептид уураг болох убиквитин HIF-1α–ийг таньж холбогддог. Убиквитин нь преотосомоор задралд орсон уургуудыг таних үүрэгтэй. Судлаачдын дунд убиквитин нь хэрхэн хүчилтөрөгчөөс хамааралтай нөхцөлд HIF-1α -тай холбогддог болох нь гол асуулт хэвээр үлдээд байна.

              

 
1-р зураг. Хүчилтөрөгчийн хэмжээ бага үед (hypoxia) HIF-1α задралаас хамгаалагдан бөөмд хуримтлагддаг ба тэндээ ARNT-тай нийлж hypoxia зохицуулгын генийн өвөрмөц ДНХ-н дараалалтай холбогддог (1). Хүчилтөрөгчийн хэмжээ хэвийн үед HIF-1α  протеосомын тусламжтай хурдан задралд ордог (2). HIF-1α–д гидроксил бүлэг (OH) холбогдох замаар хүчилтөрөгч задралын процессыг зохицуулдаг (3).  Үүний дараа VHL уураг танигдан HIF-1α-той холбогдон комплекс үүсгэх ба ингэснээр хүчилтөрөгчөөс хамааралтай нөхцөлд задралд ордог (4).

Хариулт нь хэзээ ч төсөөлж байгаагүй арга замаар ирсэн юм. Яг энэ үед Семенза болон Ратклифф нар нь EPO генийн зохицуулалтыг судалж байсан, харин хавдар судлаач Виллим Кэлин нь удамшлын өвчин Фон хиппел-линдау синдромыг судалж байсан юм. Энэ төрлийн генетикийн өвчлөл нь удамшлын VHL генийн мутацитай гэр бүлүүдэд зарим нэг хавдруудыг нэмэгдүүлэх эрсдэлтэй байдаг. Кэлин хавдраас урьдчилан сэргийлэх уургийг VHL ген кодолдог болохыг илрүүлсэн. Мөн Келин хавдрын эсүүдэд VHL ген бүтцийн үүрэггүй болсноор хэвийн бус их хэмжээний хүчилтөрөгчийн дутагдлаар зохицуулдаг генүүдийг нийлэгжүүлдэг болохыг харуулсан бөгөөд харин эсрэгээр хавдрын эсүүдэд дахин VHL генийг нийлэгжүүлж эхэлснээр хүчилтөрөгчийн хэмжээ хэвийн болж байсныг мэдсэн. Ямар ч байсан VHL нь хүчилтөрөгчийн дутагдлын хариу урвалыг ямар нэг байдлаар хянадаг болохыг харуулж чадсан чухал ажил болсон. Нэмээд тэмдэглэхэд хэд хэдэн судалгааны багууд протеосомоор задралд орсон уургуудыг таних убиквитинтэй харилцан үйлчилдэг уургуудыг кодолдог бүлэг генийн нэг хэсэг нь VHL болохыг нээсэн байдаг. Ратклифф болон тэдний судалгааны багийнхан хамгийн гол нээлтийг хийжээ: VHL нь HIF-1α-тай харилцан үйлчилдэг бөгөөд хүчилтөрөгчийн хэвийн түвшинд түүний задралд оролцдог болохыг судалжээ. Энэ нь VHL нь  HIF-1α-тай нягт холбоотой болохыг харуулж байна.

ХҮЧИЛТӨРӨГЧ sHIFts БАЛАНС

Тодорхой хэмжээний судалгааны ажлууд хийгдэж байсан ч хүчилтөрөгчийн хэмжээ нь VHL болон HIF-1a-ийн хоорондын харилцан үйлчлэлийг хэрхэн зохицуулдаг талаар ойлголт дутмаг хэвээр байсан. Энэхүү эрэл нь VHL-ээс хамааралтай задралд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг HIF-1a-ын өвөрмөц хэсэг дээр төвлөрсөн байсан бөгөөд Каелин болон Ратклифф нар хоёул энэ уургийн домайны аль нэг хэсэгт хүчилтөрөгчид мэдрэг хэсэг байдаг гэж таамагласан. Эдгээр судлаачдын 2001 онд нэгэн зэрэг хэвлэгдсэн хоёр өгүүлэлд хүчилтөрөгчийн хэвийн хэмжээнд байхад HIF-1а-ын 2 байрлалд гидроксилын бүлэг холбогддог болохыг харуулсан (1-р зураг). Пролил гидроксилжилт гэх энэхүү уургийн өөрчлөлт нь VHL HIF-1α-г таньж холбогдох боломжийг олгодог бөгөөд ингэснээр хүчилтөрөгчийн хэвийн нөхцөлд хүчилтөрөгчид мэдрэмтгий ферментүүдийн оролцоотойгоор HIF-1a-ын түргэн задралыг хэрхэн удирддаг болохыг тайлбарласан юм. Цаашлаад Ратклиф болон бусад эрдэмтэд пролил гидроксилазуудын үүргийг тодорхойлсон. Түүнчлэн HIF-1α-н генийг идэвхжүүлдэг функц нь хүчилтөрөгчөөс хамааралтай гидроксилжилтээр зохицуулагддаг болохыг олж нээсэн. Нобелийн шагналт эрдэмтэд хүчилтөрөгчид мэдрэг байдлын механизмыг нээн хэрхэн ажилладаг болохыг тайлбарлаад байна.

ХҮЧИЛТӨРӨГЧ ФИЗИОЛОГИ БОЛОН ПАТОЛОГИЙН ЗОХИЦУУЛГАД ОРОЛЦОХ НЬ

Нобелийн шагналт эрдэмтдийн нээлт нь бидэнд хүчилтөрөгчийн ялгаатай хэмжээ нь хэрхэн физиологийн процессыг зохицуулдаг тухай илүү ихийг мэдэх боломж олгож байна. Хүчилтөрөгчид мэдрэг байх нь эсийг бага хүчилтөрөгчтэй нөхцөлд дасан зохицох боломж олгодог бөгөөд жишээ нь дасгал хийхэд бидний булчинд энэ процесс явагддаг. Хүчилтөрөгчид мэдрэг байх энэ процессоор зохицуулагддаг дасан зохицох өөр жишээ бол цусны улаан эсийн үүсэлт мөн цусны шинэ судас үүсэлт юм. Хүчилтөрөгчид мэдрэг байх механизм нь бидний дархлааны систем болон бусад олон төрлийн физиологийн үйл ажиллагааг зохицуулж байдаг. Хүчилтөрөгчид мэдрэг байх нь үр хөврөлийн хөгжлийн үед хэвийн цусны судас үүсэлт болон эхэсийн үүсэлтэд чухал болох нь өмнөх судалгаануудаар батлагдсан байдаг.

Хүчилтөрөгчид мэдрэг байдал нь олон өвчний үндэс болдог (2-р зураг). Тухайлбал EPO-ийн хэмжээ буурснаас үүдэн бөөрний архаг дутагдалтай өвчнүүдийн дийлэнх нь цус багадалттай байдаг. Бөөрний эсэд EPO ген нийлэгждэг ба дээр дурдсанчлан цусны улаан эсийн үүсэлтийг зохицуулахад зайлшгүй хэрэгтэй. Түүнчлэн хүчилтөрөгч-зохицуулагч машин нь хорт хавдрын үед чухал үүрэгтэй байдаг. Хавдрын үед хүчилтөрөгчийн зохицуулгын механизм нь цусны судасны үүсэлтийг өдөөхөд оролцдог ба хорт хавдрын эсийн хуваагдлыг дэмжих зорилгоор бодисын солилцоог сэргээнэ. Эрдэм шинжилгээний лаборатори, эмийн үйлдвэрийн компаниудын их хүчин чармайлтын дүнд хүчилтөрөгчийн мэдрэхүй механизмыг хаах болон идэвхжүүлэх замаар өвчний янз бүрийн төлөв байдалд саад болох эмийг хөгжүүлэхэд төвлөрч байна.

                                 

2-р зураг. Нобелийн шагналт хүчилтөрөгч мэдрэг механизм физиологийн хувьд чухал ач холбогдолтой жишээлбэл бидний бодисын солилцоо, дархлааны хариу урвал, дасгал хөдөлгөөнд дасан зохицох чадвар зэрэг юм. Мөн ихэнх өвчний процессод нөлөөлдөг. Цус багадалт, хорт хавдар болон бусад өвчнийг анагаах зорилгоор хүчилтөрөгч-зохицуулагч механизмыг идэвхжүүлэх эсвэл дарангуйлах замаар шинэ эм гарган авах хүчин чармайлт гарсаар байна.

                                  

Уильям Г. Келин Жр нь 1957 онд Нью Йорк хотод төрсөн. Тэрээр анагаах ухааны докторын (M.D.) зэргээ Дархэмийн Дьюк их сургуульд (Duke University, Durham) хамгаалж, Балтимор дахь Жонс Хопкинсийн их сургууль, Бостон дахь Дана-Фарбер Хавдар судлалын хүрээлэнд анагаах ухаан, хавдрын чиглэлээр мэргэшсэн. Уильям Каелин Жр. нь Дана-Фарбер хавдар судлалын хүрээлэнд өөрийн судалгааны лабораторийг байгуулж 2002 онд Харвардын анагаах ухааны сургуулийн бүтэн цагийн профессор болжээ. 1998 оноос хойш Ховард Хьюзын Анагаах ухааны хүрээлэнгийн судлаачаар ажиллаж байна.

 Питер Ж.Ратклифф нь 1954 онд Нэгдсэн Вант улсын Ланкашир хотод төрсөн. Анагаах ухааны чиглэлээр Кембриджийн их сургуулийн Гонвилл, Кайус коллежид суралцаж, Оксфордод нефрологийн чиглэлээр мэргэшсэн. Тэрээр Оксфордын их сургуульд бие даасан судалгааны баг байгуулж, 1996 онд Оксфордын их сургуулийн бүтэн цагийн профессор болжээ. Питер Ж.Рэтклифф нь Лондон дахь Фрэнсис Крикийн хүрээлэнгийн клиник судалгаа хариуцсан захирал, Оксфорд дахь Таргет дисковери (Target Discovery) хүрээлэнгийн захирлаар ажилладаг бөгөөд Людвигийн Хавдар судлалын хүрээлэнгийн гишүүн юм.

 Грегг Л. Семенза нь 1956 онд Нью Йорк хотноо төрсөн. Тэрээр бакалаврын зэргээ Бостон дахь Харвардын их сургуульд биологийн чиглэлээр хамгаалсан. 1984 онд Филадельфи дахь Пенсильванийн их сургуулийн анагаах ухааны сургуульд магистр болон докторын зэргээ хамгаалж, хүүхдийн эмнэл зүйгээр Дархэмийн Дьюк их сургуульд мэргэшсэн. Тэрээр  Жонс Хопкинсийн их сургуульд докторын дараах ажлаа хийж мөн адил бие даасан судалгааны багийг байгуулсан. 1999 онд Жонс Хопкинсийн их сургуулийн бүтэн цагийн профессор болж, 2003 оноос хойш Жонс Хопкинсийн Эсийн инженерийн хүрээлэнгийн Зүрх судасны судалгааны хөтөлбөрийн захирлаар ажиллаж байна.

 

                                                            Орчуулсан: ШУА-ийн Биологийн хүрээлэнгийн Молекул биологийн лабораторийн хамт олон

 

---

Бусад мэдээлэл